何川
1Nature:m6A通过YTHDF 1促（cù）进（jìn）海马依赖（lài）性学（xué）习和（hé）记忆（yì）
N6-甲基（jī）腺（xiàn）苷(m6A)是哺（bǔ）乳动物信使RNA上最普遍的内（nèi）部RNA修饰，通过m6A特异（yì）性结合蛋白调控修饰转录的目的和（hé）功能。在神经系统中，m6A数量丰富，功能多样。在之前的研究中人（rén）们（men）得（dé）知，m6A标记不同生理过程中协调降解的（de）mRNAs组，但（dàn）是，在体内（nèi）m 6A和mRNA翻译的相关性（xìng）仍然是（shì）未知的（de）。
本文中，研究（jiū）人员（yuán）发现，通过结合蛋（dàn）白YTHDF 1，m6A促（cù）进成年（nián）小鼠海马体神经元刺激反应的（de）转录的蛋白翻译，从而促进学（xué）习和记（jì）忆（yì）。敲除Ythdf 1基因的小鼠（shǔ）显示学习和记忆缺陷以及（jí）海马突（tū）触传递受损。YTHDF 1在（zài）成年Ythdf 1-敲除（chú）小（xiǎo）鼠海马体中（zhōng）的再表达，可以修复行为和突触（chù）缺陷，而海马体（tǐ）上特异性精确（què）敲除Ythdf 1或METTL 3（其编码了m6A甲基转移酶复（fù）合（hé）物中的催（cuī）化组分）则重（chóng）现为海马（mǎ）体缺乏症。海马体上mRNAs的YTHDF 1结合位点（diǎn）和（hé）m6A 结合位（wèi）点确定了关键（jiàn）的（de）神经元基因。新生蛋白标记和海（hǎi）马体神（shén）经元系绳（shéng）报（bào）告试验（yàn）表明，YTHDF 1以神经元刺激（jī）依（yī）赖的（de）方式（shì）促进蛋白质合成。总之，YTHDF 1有助（zhù）于翻译m6A-甲（jiǎ）基化神经元（yuán）mRNAs对神经元刺激的反应，这一（yī）过程有助于学（xué）习和记忆。
高表达YTHDF1(AAV-YTHDF 1)和（hé）对照（zhào）(AAV-对照)的AAV结构示意图。
研究证（zhèng）明（míng），YTHDF 1的缺失损（sǔn）害了海马体突（tū）触的（de）基（jī）础传递和LTP。YTHDF 1的存在可（kě）以加速新的蛋白质合成，这（zhè）是突触可塑性（xìng）和记忆形成的长期变化所必（bì）需的（de）；Ythdf 1-KO小鼠，刺（cì）激依赖的（de）蛋白质合（hé）成减弱，导致突触强化效（xiào）率较低，达到（dào）记忆形成阈值（zhí）的可能性较（jiào）低。m6A对翻译的（de）促（cù）进作用（yòng）可能是通（tōng）过刺激（jī）诱导（dǎo），如（rú）文中对YTHDF 1的（de）作用，这可（kě）能代表RNA甲基（jī）化依赖的翻（fān）译（yì）调节的一（yī）个（gè）重要方面。
原文（wén）链接：
https://www.nature.com/articles/s41586-018-0666-1
2Cell Research:A dynamic N6-methyladenosinemethylome regulates intrinsic and acquired resistance to tyrosine kinaseinhibitors
白血病是一种侵袭性恶性肿瘤，通常（cháng）与激活受体（tǐ）酪（lào）氨酸激酶（RTKs）突（tū）变（biàn）有（yǒu）关（guān），包（bāo）括BCR / ABL，KIT和（hé）FLT3等。许多针对这些（xiē）突变的酪（lào）氨酸激（jī）酶抑制（zhì）剂（TKIs）已进入临床，但迅速获得（dé）对TKIs的抵抗是成功治疗白血病的主（zhǔ）要障碍。最常被引用的机制是获得性药物抗性突变，其损（sǔn）害（hài）药物（wù）结合或（huò）绕过抑（yì）制（zhì）的RTK信（xìn）号传导。然而，这不足以揭（jiē）示药物（wù）暴露后TKI耐药性的出现相对（duì）迅速的情况。在“药物假期”之后，抗性（xìng）表型是（shì）可逆的。许多具（jù）有抗性的患者（zhě）也仅表（biǎo）达天（tiān）然激酶（例如，BCR / ABL）或已经激活平行途径，涉及癌基因的（de）过（guò）度简（jiǎn）化（huà）（例（lì）如，BCL-2，BCL-6，AXL和MET）。
事实上，最近的研究结（jié）果（guǒ）已经将获得（dé）性TKI耐药性与肿瘤内（nèi）的细胞（bāo）异质性和表观基因组构（gòu）型的动态变异联系起来。据推（tuī）测，异质性肿瘤细胞群中（zhōng）不同的表观遗传模（mó）式（shì）可（kě）以在（zài）细胞命运决定基（jī）因的表达中产生多样性。通（tōng）过药物（wù）选择可以迅速发展。然而，TKI抗性中关键表（biǎo）观（guān）遗传事（shì）件的描（miáo）述远未（wèi）完成（chéng）。
N6-甲基腺苷（gān）（m6A）是哺乳动物mRNA最常见的上皮转录组修（xiū）饰（shì）.14,15,16它由甲基转移酶（méi）复（fù）合（hé）物（如METTL3-METTL14）安装（zhuāng），可（kě）被去甲基（jī）化酶清除（如FTO和ALKBH5）。虽然（rán）任何特（tè）定（dìng）m6A残基（jī）的确切作用尚不清楚，但21个（gè）丰（fēng）富的证（zhèng）据支持m6A甲基化，一般（bān）来说（shuō），严（yán）格调节mRNA稳定性，剪接和/或（huò）蛋（dàn）白质翻译，从（cóng）而影响基因表（biǎo）达。一致（zhì）地，沉默m6A甲基转移酶（méi）（例如，IME4，METTL3的酵母直向（xiàng）同源物）或FTO的（de）敲（qiāo）低（dī）改变m6A丰度，重新建模基因表达（dá）谱和（hé）/或转录（lù）物的可变剪接模式。
尽管最近（jìn）关于角色（sè）的（de）工作（zuò）m6A在（zài）各种生物学过程中的作用，m6A甲基（jī）化是否以（yǐ）及如何（hé）调节TKI选择下的细胞命（mìng）运决定（dìng）仍然（rán）未知。我们假设，暴露于TKI后，m6A甲基化的可（kě）逆性（xìng）质（zhì）使（shǐ）得携带（dài）m6A位（wèi）点的一组增殖/抗凋（diāo）亡癌基因上（shàng）调，从而帮（bāng）助细（xì）胞亚群逃避TKI介导（dǎo）的杀伤。为了测试这（zhè）一点（diǎn），我们模拟（nǐ）并表征了不同（tóng）白血病模型中的TKI抗性，并直接（jiē）在白血（xuè）病细胞（bāo）的转录组（zǔ）中定位m6A。我们的研究结（jié）果表明，内在和诱导型（xíng）FTO-m6A轴（zhóu）作为（wéi）表征白血病细胞异质性的新标（biāo）记，以及白血病细胞产（chǎn）生（shēng）TKI抗性表型的广（guǎng）泛防御（yù）机制。我们的发（fā）现确定了针对FTO-m6A轴预防/根除获（huò）得性（xìng）TKI耐（nài）药性的（de）可行性。
研究人员的研究结果显示在酪（lào）氨酸（suān）激酶（méi）抑（yì）制剂（TKI）治（zhì）疗（liáo）期（qī）间（jiān）开（kāi）发抗性表型取决于白血病细胞中FTO过表达（dá）导致的m6A减少。这种失调的FTO-m6A轴预（yù）先存（cún）在（zài）于幼（yòu）稚细胞群中，这些细胞群具有遗传同质性，并且响应TKI处理是可诱导/可逆的。具有mRNAm6A低甲基化（huà）和FTO上调的细（xì）胞在小鼠中（zhōng）表（biǎo）现出（chū）更高的TKI耐受（shòu）性和更高的生长（zhǎng）速（sù）率。通过（guò）FTO失（shī）活的m6A甲（jiǎ）基化（huà）的遗传或药理学恢复使得对（duì）TKI敏感的抗性细胞。
从（cóng）机制上讲（jiǎng），FTO依赖（lài）性（xìng）m6A去甲基（jī）化增强了携带m6A的增殖/存活转录物的mRNA稳定性，并（bìng）随后导致蛋（dàn）白质（zhì）合成增加。我（wǒ）们的研（yán）究结果确定了m6A甲基化在调节细胞命运决定中的（de）新（xīn）功能（néng），并证明动态（tài）m6A甲基（jī）化组（zǔ）是可逆TKI耐受状态（tài）的额外（wài）表观（guān）遗（yí）传驱动因子，为癌症中的耐药性提供了机制典型（xíng）范例。
3Cell:m6A可以控制哺乳动物的皮质神经元的（de）发生
由Mett13 / Mett14甲基转移酶复合物催（cuī）化产生的N6-甲基腺苷（m6A）是最（zuì）普遍的mRNA内部修饰。 m6A是否调节哺乳（rǔ）动物的大脑发（fā）育是未（wèi）知的。在这里，我们显示胚（pēi）胎小鼠脑（nǎo）中Mettl14敲除（chú）下，m6A缺失，延（yán）长（zhǎng）了神经胶质细胞的细胞（bāo）周期，并（bìng）将皮质（zhì）神（shén）经（jīng）发生（shēng）延伸到出生后阶段；通过Mettl3敲除，也（yě）得到了类似的现象（xiàng）。胚胎小鼠皮层的m6A测（cè）序显示，m6A主要富集在转录因子，神（shén）经发（fā）生，细胞周期和神（shén）经（jīng）元分化（huà）的mRNA中，m6A标记促进其衰老。进（jìn）一步的分（fèn）析发（fā）现皮质神经干细（xì）胞中以前未被认可的转录（lù）模式中，m6A信（xìn）号（hào）也调节前（qián）脑组织（zhī）中的（de）人皮质（zhì）神经发（fā）生。小鼠与人类皮质神经发生之间的（de）m6A-mRNA全基因组的比较（jiào），揭示（shì）了人特（tè）异性m6A标记的转录本与脑障碍风险基（jī）因相关。
亮点
m 6 A缺失，导致皮质神经原始细胞的细胞周期延（yán）长；
经过（guò）比较小鼠及人类的m 6 A图谱，呈（chéng）现出（chū）保守及独特性；
m 6 A促进标记的（de）神经发（fā）生相关（guān）的转录（lù）本被延（yán）迟降解（jiě）；
转录本（běn）的（de）提前（qián）印记（jì）对（duì）于（yú）神经元的（de）发生是必（bì）需的。
4Molecular Cell :FTO在细胞核和细胞质中介导的差异m6A，m6Am和m1A去甲基化（huà）
已经提出（chū）脂肪量和肥胖相关（guān）蛋白（FTO）通过全（quán）基因组关联（lián）研究（GWAS）与人类（lèi）肥（féi）胖相关联。已显示FTO的遗传变异（yì）与食物（wù）摄入（rù）增加有（yǒu）关，而FTO中的功能丧失（shī）突变导致严重（chóng）的生长迟缓和CNS缺陷。
由于（yú）这些有趣的表型，已经广泛致力于（yú）鉴定底物和理解（jiě）FTO的生物（wù）学功能。FTO被鉴定为第一（yī）种RNA去甲基化酶，其在体外和细胞中催化（huà）mRNA中N6-甲（jiǎ）基腺苷（m6A）甲基化的逆转。 m6A是哺乳（rǔ）动（dòng）物mRNA中最丰富的内（nèi）部（bù）修饰（shì）。已知m6Am的m6A部分是FTO的体外底物，最（zuì）近（jìn）的研究表明m6Am通过（guò）阻止DCP2介（jiè）导的脱帽和（hé）microRNA介导的mRNA降（jiàng）解（jiě）来（lái）稳（wěn）定mRNA。然而，FTO去除m6Am的功能相关（guān）性尚未得（dé）到充分探索。
在（zài）该项研究（jiū）组中，何川研（yán）究组证实FTO可以（yǐ）从纯化的多腺（xiàn）苷酸化（huà）RNA中有（yǒu）效地去甲基化（huà）m6A和m6Am。何川研究组发现细（xì）胞核和（hé）细胞质中的FTO定位在细（xì）胞类型（xíng）之（zhī）间（jiān）变化，并且（qiě）FTO在细胞核和细胞质中具（jù）有不（bú）同的（de）底物库。何川研（yán）究组进（jìn）一（yī）步鉴定了FTO的其他RNA底物，包（bāo）括tRNA中（zhōng）的N1-甲基腺苷（gān）（m1A），U6 RNA中的m6A，以及小核（hé）RNA（snRNA）中的内部（bù）和帽m6Am。该研究提（tí）供了（le）迄今（jīn）为止FTO介导的RNA去甲基（jī）化的最全面的景观。它揭示了由（yóu）FTO介导的核与细胞质去甲基化所赋予（yǔ）的先前（qián）未被（bèi）认可的空间调节，其对（duì）靶RNA发挥（huī）不同的作用。
5Nature cell biology:m6A mRNA甲基化是子宫内膜癌的致癌机制
N6-甲基（jī）腺苷（m6A）是人类（lèi）最普遍的信使RNA修饰形（xíng）式。这种修（xiū）改是可逆的，其生（shēng）物学效应主要是通过“写入”、“橡皮”和“读取”蛋白来介（jiè）导的。所谓（wèi）的“写入”复合（hé）物，核心部分为METTL3–METTL14 m6A甲（jiǎ）基转移（yí）酶，还包（bāo）括（kuò）其他调控因子（zǐ）亚单元，作用是催化m6mRNA甲基化（huà）。至少（shǎo）有两种橡（xiàng）皮擦酶FTO和ALKBH 5介导了甲基化的逆反应。m6甲基化的转录（lù）被（bèi）读取器蛋（dàn）白质锁（suǒ）识别，该蛋白可以调节mRNA前处理、翻译和退（tuì）化。在哺乳动物中，m6A依赖的mRNA调节是必不可少（shǎo）的。m6A甲基化的缺陷影响很多的生物过程。特（tè）别的是，m6A mRNA甲（jiǎ）基化（huà）通过影响细胞分化过程（chéng）中mRNA的转（zhuǎn）换（huàn）而调节干（gàn）细胞的自我（wǒ）更新和分（fèn）化，并在胚胎发育过程（chéng）中对转录组的转换起重要作用。与这些作用一致，m6A mRNA甲基化是（shì）一种影响多种癌症发生和发（fā）展的途径。
m6mRNA甲（jiǎ）基化（huà）对（duì）干细（xì）胞（bāo）和癌细胞生长（zhǎng）和增殖有着重要影响。不过，m6A甲基化如何影（yǐng）响细（xì）胞（bāo）生（shēng）长，哪些基础途径和机制介（jiè）导这些变化仍未完全阐明。本文研（yán）究子宫内膜癌中的这（zhè）个问题，其中测序研究发现（xiàn）了m6A甲基（jī）转移酶亚基METTL 14的频繁突（tū）变。研究人（rén）员发现与对应（yīng）的（de）正常（cháng）子宫内膜相比，约有70%的子宫内膜肿瘤（liú）细胞中m6A甲（jiǎ）基（jī）化有减少（shǎo）的趋势。这些减少的m6A甲基化可能是由METTL 14的突（tū）变或降低METTL 3甲基转移酶的表达。通过METTL 14突变或METTL 3下调，降（jiàng）低m6A mRNA在子宫内膜癌（ái）细胞中的水（shuǐ）平（píng），可促进体外和活体细胞增殖和致瘤性。子宫内膜癌（ái）患者肿瘤（liú）和细胞系的m6A -seq特征显示m6A mRNA甲基化（huà）可（kě）以通过改变影响AKT信号通路的（de）关键酶（méi）的表达来促进细胞增殖（zhí）。抑制AKT活化可以逆转m6A甲基化（huà）减（jiǎn）少引起的（de）增殖（zhí）增加。这（zhè）些结果共同表明了m6A mRNA甲基化为子（zǐ）宫（gōng）内膜癌（ái）的致癌（ái）机制（zhì），m6A甲基（jī）化可以作为AKT信号调节因子。
正常子（zǐ）宫内膜（左）和子宫内膜癌（右（yòu））
这些（xiē）发现可能适用（yòng）于（yú）子宫内膜（mó）癌以外由AKT信号增强所导致的其他癌症。其他类型可以通过AKT激活（huó）的肿瘤可（kě）以利用（yòng）异常的RNA甲（jiǎ）基化（huà）来获得（dé）生存和生长优势。事实上，也（yě）有其他（tā）研究观察到干细胞和癌（ái）细胞（bāo）的增殖随着（zhe）m6A甲基化的减少而（ér）增加。当这篇（piān）论文被审（shěn）查（chá）时，据报道，m6A甲基化会（huì）影响AML中AKT的活性，以及肾细胞（bāo）癌（ái）30T细（xì）胞分化。虽然本文的结果表明m6A甲基化促进子（zǐ）宫内膜肿瘤发（fā）生，其他癌（ái）症也与（yǔ）METTL 3高表（biǎo）达和（hé）m6A甲基（jī）化增加有关，也可能（néng）涉及不同的机制。然而，我们（men）的结果表明（míng），通过m6A甲（jiǎ）基化调节AKT的活（huó）性，可能是一种影响一系列其他生物过程的一般生长（zhǎng）控制机制，这（zhè）将（jiāng）是未（wèi）来（lái）探（tàn）索的一个新方向。
6Molecular Cell:Zc3h13调节核RNA m6A甲基（jī）化（huà）和（hé）小（xiǎo）鼠胚胎（tāi）干细胞（bāo）自我更新（xīn）
基因（yīn）表达调（diào）控（kòng）是生（shēng）命活动的（de）核心事件之一。RNA化学修饰是基因表达（dá）调控的重要手（shǒu）段。RNA m6A修饰广泛存在（zài）于病（bìng）毒（dú）、细菌、单细胞生（shēng）物和酵母等多个物种中，是（shì）真核生物mRNA上发生最为（wéi）广（guǎng）泛的内部化学修（xiū）饰。
Zc3h13与WTAP，Virilizer和Hakai互作
RNA m6A修饰参与调（diào）节（jiē）mRNA稳（wěn）定性、剪接加工、转运以及翻译等（děng）一系列mRNA加工代（dài）谢过程，对mRNA的（de）命运（yùn）决（jué）定发挥重（chóng）要作用。越来越多（duō）的科学证据显示mRNA m6A修饰在细胞分化、生物（wù）个体（tǐ）发育及癌症疾（jí）病（bìng）发生等（děng）一（yī）系列生命过程中具有重要作用，成为近年来表观转录组学的研（yán）究热点之一。
Zc3h13调节mESCs中的（de）mRNA m6A
哺乳动物细胞中约25%的mRNA有m6A修饰（shì），围绕该修饰的甲基转（zhuǎn）移酶复合物（wù）、去甲基转移酶和（hé）识（shí）别蛋白的（de）研究较多，但是参与（yǔ）该（gāi）修饰的调控蛋白（bái）以（yǐ）及（jí）该修饰的位点（diǎn）特异性（xìng）调控机制依然不完全清楚。在该论文中，研究者报道了Zc3h13是一个调控（kòng）RNA m6A修饰的（de）新成（chéng）员。研究发现，在小鼠胚胎干细胞（bāo）中抑制（zhì）Zc3h13表（biǎo）达导致mRNA m6A水平显著降（jiàng）低（dī），且（qiě）这些下降的（de）m6A主要（yào）发生（shēng）在mRNA的3’端（duān）非编码区域（yù）。
Zc3h13控制WTAP，Virilizer和Hakai的核定位（wèi）
此前（qián），有报道显示Zc3h13存在于一（yī）个进化上保守的复合物Zc3h13-WTAP-Virilizer-Hakai之中。研究者在探（tàn）讨Zc3h13对m6A调控的分（fèn）子机制研究中发现Zc3h13对（duì）m6A的调节是（shì）通过控制复（fù）合物（wù）成（chéng）员WTAP/Virilizer/Hakai的细胞定位而发生作（zuò）用的。抑制Zc3h13表达导致复合物成（chéng）员WTAP、Virilizer及Hakai蛋（dàn）白发（fā）生（shēng）由细（xì）胞核向细胞质的（de）转移，同（tóng）时伴随甲基转移酶Mettl3和（hé）Mettl14蛋白核内组（zǔ）分的减少，从（cóng）而抑制m6A的形（xíng）成。
Zc3h13丧失损害mESC自我更新
有（yǒu）意思的（de）是，在细胞中敲低WTAP、Virilizer和Hakai，Zc3h13的核内定位并不（bú）受影响，这提示（shì）了Zc3h13在（zài）该复合物的（de）细胞定位中具有独特的作用（yòng）；同时，也为揭示m6A 修饰的特异调控机制提供了线（xiàn）索。此外（wài），研究者还发现敲低Zc3h13会损害小鼠胚（pēi）胎干细（xì）胞的自我更新潜能并促进细胞的分化（huà），为m6A途径调节小鼠胚胎干细胞（bāo）的多潜能性（xìng）提供（gòng）了进一步的证据和线索。
文（wén）章模型
复旦大学刁建波副研究（jiū）员、施扬教授（shòu）、石雨江教授（shòu）和芝加哥大学何川教授为论文的共同通讯作者。复旦大学（xué）生物医学研究院博士研（yán）究生温菁、吕瑞途（tú）和（hé）博士后马红辉为论文的共同第一（yī）作者。
7Cell Research:5-羟甲基胞嘧啶在循环（huán）无细胞（bāo）DNA中（zhōng）的特（tè）征（zhēng）是人类癌症（zhèng）的诊（zhěn）断生物标（biāo）志物
DNA修饰如5-甲基胞嘧啶（5mC）和5-羟甲基胞嘧啶（5hmC）是已知影响哺乳动物基因表达的表观遗传学标记。鉴于它（tā）们在人类基因组中的广泛分布特性（xìng），与基（jī）因表达密切相关（guān）和（hé）高度的化学稳定性（xìng），这些DNA表观遗（yí）传标记（jì）可以作为癌症诊断的（de）理想生物标志物（wù）。利用（yòng）高度敏感和选择性的（de）化学标（biāo）记技术，何川等人在这里收集了最近诊（zhěn）断患有结直肠癌（ái），胃癌，胰腺癌，肝癌（ái）或甲状腺癌的患者（zhě）和来自90个健康个体的正常组织样品，进行（háng）对循环无细胞DNA（cfDNA）5hmC分析。
去甲基化过程
发现5hmC主要分布在转录活性区（qū）域（yù），与开放的（de）染（rǎn）色质和活性组蛋白修饰（shì）相（xiàng）一致。在cfDNA中鉴定出可（kě）靠的癌症相关的5hmC标签，这是特（tè）定癌症类型的（de）特征。基于（yú）5hmC的循环（huán）cfDNA生物标（biāo）志物对结肠直肠癌和胃癌具有高度（dù）预测性，优于常（cháng）规生物标（biāo）志（zhì）物，与来自组织活检的5hmC生物标志物相当。因此，这种（zhǒng）新的策略可以导致从血液样本的分析中发展（zhǎn）有效的，微创的癌症诊断和（hé）预后方法（fǎ）。
癌细胞释放DNA到血（xuè）液
胞嘧啶甲基化（形成（chéng）5-甲基胞嘧（mì）啶（dìng），5mC）是（shì）影（yǐng）响基（jī）因表（biǎo）达（dá）的公认的（de）表观遗传学修饰【1,2】。 DNA的5mC重构（gòu）在哺乳动物发育（yù）和细胞分（fèn）化以及癌症（zhèng）发生，进展和治疗反应过（guò）程中广泛使用【3,4】。哺乳动物基因组中（zhōng）的（de）活性（xìng）去（qù）甲基化（huà）是由将5mC修饰（shì）氧化为5-羟甲基胞嘧（mì）啶（5hmC）【5,6】，以及进一步转（zhuǎn）化为5-甲（jiǎ）酰基胞嘧啶（5fC）和（hé）5-羧基胞嘧啶（5caC）的TET家族（zú）的双加氧酶（méi）完成【7,8,9】。 “中间”5hmC不仅标志着活跃（yuè）的去甲基（jī）化（huà），而且还是一个相对稳定（dìng）的DNA标（biāo）记，具（jù）有不同的（de）表观遗传角色【2,10-15】。 5hmC在各种哺乳动（dòng）物细胞和组（zǔ）织中最近的全基因组测序（xù）图谱支持其（qí）作（zuò）为基因表达（dá）的标（biāo）记的作用（yòng）【16-21】;它在增强子，gene body和启（qǐ）动子富集（jí），5hmC的变化（huà）与基因表达水（shuǐ）平的变化相关【22,23】。
高通量（liàng）测序
来自循环血（xuè）液中不同组织的无细胞DNA（cfDNA）的发（fā）现对临床具有革命性的潜在（zài）应用【24】。基于液体活检的生物标志物和检测工具与现（xiàn）有的诊断和预后方（fāng）法（fǎ）相比具（jù）有显著（zhe）的优（yōu）势，包括微（wēi）创。因（yīn）此，他们具有成本效益的（de）潜力（lì），可以促进更高的患者依从性和临床（chuáng）便利性，从而实现动态监测（cè）【25】。
人类癌（ái）症的cfDNA中，检测5hmC的生物标志（zhì）物
肿瘤相关的cfDNA体细胞突变已经显示与肿瘤组织共享，尽管低的突变频率和缺乏来源组织的信（xìn）息阻碍了检测的（de）敏感性。 5mC和5hmC来自液（yè）体活组织检查的cfDNA可以作（zuò）为平（píng）行或更有价值的生物标（biāo）志（zhì）物，用于人类疾病的非侵入性（xìng）诊断和预后，因为它们概（gài）括了（le）相关细胞状态中的基因表达变化。如果可以灵敏地检测这些（xiē）胞嘧啶修饰模式，则（zé）可以（yǐ）鉴（jiàn）定疾病特异性生物标志物（wù），用于早期的肿瘤检测，诊断和预后（hòu）。
5hmC在癌细胞的差（chà）异化富集（jí）
高通量测序是检测（cè）全基因组胞嘧啶修（xiū）饰模式（shì）的（de）理（lǐ）想平台。全基因组亚硫酸氢盐测序或（huò）替代（dài）方法（fǎ）已应用于生物标志物（wù）研究【26-28】。组织和癌症特异（yì）性甲基化位点在跟踪（zōng）来自循环血的来源（yuán）组织中，表（biǎo）现出有希望的（de）潜（qián）力。然而，5mC主要作为（wéi）人（rén）类基因组中高背景水（shuǐ）平的抑（yì）制性标记，并且其用（yòng）亚硫酸氢（qīng）盐处（chù）理的测序（xù）一（yī）直（zhí）受（shòu）到广（guǎng）泛（fàn）的DNA降解。利（lì）用（yòng）羟甲基的存在，选择性化学标记可应用于（yú）使用低水（shuǐ）平的DNA以高灵敏度检测5hmC。在这里（lǐ），何川等研（yán）究（jiū）组建立了5hmC临床诊断（duàn）技术，用于cfDNA 5hmC分析。显示显示（shì）cfDNA的5hmC差异富集（jí），是实体瘤（liú）的（de）优秀标记（jì）。
胰（yí）腺癌5hmC分布状（zhuàng）况
癌症cfDNA的动（dòng）态（tài）在很（hěn）大（dà）程（chéng）度（dù）上还不清楚。在简化的模型情况（kuàng）下，肿瘤（liú）组织的gDNA被释放到血浆中（zhōng）并且经历降解（jiě），达到与来（lái）自正常健（jiàn）康组织的背景cfDNA类似的平（píng）衡。基因座特异性5hmC修（xiū）饰（shì）似乎是5hmC水平的（de）主要决定因素，具有组织特（tè）异性，然后癌（ái）症状态增加额（é）外的变化层。这些（xiē）组（zǔ）织，以及在较小（xiǎo）的程度上肿瘤组织释（shì）放（fàng）的DNA中（zhōng）的癌症特异性信号，略（luè）微改变背景血浆cfDNA的5hmC修饰谱。从肿瘤组织中释放的cfDNA越多，转移越大，给区分肿（zhǒng）瘤来（lái）源的生物学和临床变化提供了更大的能力（lì）。因此，整合来自不同组织类（lèi）型的gDNA的5hmC概况，以实现对癌症生物标志物（wù）的疾病特异性（xìng）的未来评（píng）估，将（jiāng）是至关重（chóng）要的。
胃癌中（zhōng）5hmC分布（bù）状况
此外，实（shí）体瘤由癌干细胞和癌细胞组成，在由白细胞，间充质细胞和细胞外基质（zhì）构成的微环境中。肿（zhǒng）瘤进展启动了以缺氧和（hé）血（xuè）管形成为特征的局部环境的变化（huà）梯度。在（zài）生（shēng）长的肿瘤及其周（zhōu）围的细胞内，可能存在（zài）广泛的变（biàn）异性，使得（dé）某（mǒu）些类型（xíng）的细胞倾向于凋亡并将DNA释放（fàng）到循环中。
血浆（jiāng）cfDNA中观察到癌（ái）症相关5hmC变化的起源（yuán）
何川等研究组预计在（zài）血（xuè）浆cfDNA中观察（chá）到的5hmC的癌症相关变化是由肿瘤组织内或周围的不同组细胞贡献（xiàn）的。肿瘤相关（guān）组织（zhī）的单细胞（bāo）或细胞类型（xíng）特（tè）异性5hmC分析和使（shǐ）用适当的细（xì）胞类型（xíng）标记物，将揭示这些修（xiū）饰的细胞（bāo）特异性（xìng）的程（chéng）度（dù）和分布，并进一步（bù）阐明有助于（yú）在（zài）血浆cfDNA中（zhōng）观（guān）察到癌症（zhèng）相（xiàng）关（guān）的5hmC变（biàn）化。这是这（zhè）个（gè）学科所要达到的意图，同（tóng）时也是未来的发展方向。
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