何川
1Nature:m6A通（tōng）过YTHDF 1促进海马依赖性（xìng）学习和记忆
N6-甲基腺苷(m6A)是哺乳动物信使RNA上最普遍的内部RNA修饰（shì），通过m6A特异性结（jié）合（hé）蛋白调（diào）控修（xiū）饰转（zhuǎn）录的目的和功能。在神经（jīng）系统中，m6A数量丰富（fù），功能（néng）多样（yàng）。在之（zhī）前的研究中人们得知，m6A标（biāo）记不同（tóng）生理过程中协调降解的mRNAs组，但（dàn）是，在体内m 6A和mRNA翻译的（de）相关性仍然是未（wèi）知的。
本文中，研究人员（yuán）发现，通过（guò）结（jié）合蛋（dàn）白YTHDF 1，m6A促进成年小鼠海马体神经（jīng）元刺激（jī）反应（yīng）的转录的（de）蛋白翻译，从而促进学习和记忆。敲除（chú）Ythdf 1基因的小（xiǎo）鼠显示学习和（hé）记忆缺陷以及（jí）海马突触（chù）传递受损。YTHDF 1在成（chéng）年Ythdf 1-敲除小鼠海马体中的再表达（dá），可以修（xiū）复行为和突触缺陷，而海（hǎi）马体上特异性精确敲除Ythdf 1或（huò）METTL 3（其编码了m6A甲（jiǎ）基转移酶（méi）复（fù）合物中的催化组分）则重现为海马体缺乏症。海马体上mRNAs的YTHDF 1结（jié）合位点和m6A 结合位点（diǎn）确定了关键（jiàn）的神经（jīng）元基因。新生蛋白标记和海马体（tǐ）神（shén）经元系绳（shéng）报告试（shì）验表明，YTHDF 1以神经元刺（cì）激依赖的方式促进（jìn）蛋白质合成（chéng）。总之，YTHDF 1有（yǒu）助于（yú）翻译m6A-甲基化神经元mRNAs对神（shén）经元刺激（jī）的反应，这一过（guò）程有助于学习和记忆。
高表达YTHDF1(AAV-YTHDF 1)和对照(AAV-对照)的AAV结构示（shì）意（yì）图。
研究证明，YTHDF 1的（de）缺失损害了海马体（tǐ）突（tū）触的（de）基础传递和LTP。YTHDF 1的存在可以加速新的蛋白质合成，这（zhè）是突（tū）触可塑（sù）性和（hé）记忆形（xíng）成的长期变（biàn）化（huà）所必需的；Ythdf 1-KO小鼠，刺（cì）激依赖的蛋白质合成减弱（ruò），导致突触（chù）强（qiáng）化（huà）效率较低，达到记忆形成阈值的可能性较低。m6A对翻译的促进作用（yòng）可（kě）能（néng）是通过刺激（jī）诱导，如文中对（duì）YTHDF 1的作用，这可能（néng）代（dài）表RNA甲基化依赖的翻译（yì）调节的（de）一个重要方面（miàn）。
原文链接：
https://www.nature.com/articles/s41586-018-0666-1
2Cell Research:A dynamic N6-methyladenosinemethylome regulates intrinsic and acquired resistance to tyrosine kinaseinhibitors
白血病是一种侵袭性恶性肿瘤，通常与激活受体酪氨酸（suān）激酶（RTKs）突变有关，包括BCR / ABL，KIT和FLT3等（děng）。许多针（zhēn）对这些突变的酪（lào）氨酸激酶抑制剂（TKIs）已进入临床，但迅速获（huò）得（dé）对TKIs的抵抗（kàng）是成功治疗（liáo）白血病的主要（yào）障（zhàng）碍。最常被引用（yòng）的机制是（shì）获得性药物抗性（xìng）突变，其（qí）损害（hài）药物结合或绕过抑制的（de）RTK信号传（chuán）导。然（rán）而，这不足（zú）以揭示药物暴（bào）露后TKI耐（nài）药性的（de）出现相对迅速的情况。在“药（yào）物假期”之（zhī）后，抗性（xìng）表（biǎo）型是可逆的。许多具有抗性的患者也仅（jǐn）表达天然激酶（例如，BCR / ABL）或已经激活平行途径，涉（shè）及癌基（jī）因的过度（dù）简化（huà）（例（lì）如，BCL-2，BCL-6，AXL和MET）。
事（shì）实上，最近的研究（jiū）结果已（yǐ）经将获得（dé）性TKI耐药性与肿瘤内的（de）细胞（bāo）异质性和表（biǎo）观基因组构型的动态（tài）变异（yì）联系起来。据推测，异质（zhì）性（xìng）肿瘤细胞群中不同的表观（guān）遗（yí）传模式可（kě）以在细胞命运决定基因的表达（dá）中产生多样性。通过药物（wù）选择可以迅速（sù）发展。然而，TKI抗性中关键表观遗传事件的描（miáo）述（shù）远未（wèi）完（wán）成。
N6-甲基腺苷（m6A）是哺乳动物mRNA最常见的上皮转录（lù）组（zǔ）修饰（shì）.14,15,16它由（yóu）甲（jiǎ）基（jī）转移酶复合物（如METTL3-METTL14）安装，可被去甲基（jī）化酶清除（如（rú）FTO和ALKBH5）。虽然（rán）任何（hé）特定（dìng）m6A残基的确切作用尚不清楚，但（dàn）21个丰富的证据支持m6A甲基化，一般来说，严格调节mRNA稳定性，剪接和/或蛋白（bái）质翻译，从（cóng）而影响基因表（biǎo）达。一致地，沉默（mò）m6A甲（jiǎ）基转移酶（例如，IME4，METTL3的酵母（mǔ）直向同源物）或FTO的敲低改变m6A丰度，重新建（jiàn）模基因表达谱和/或转录物的可变剪接模式。
尽管最（zuì）近（jìn）关于（yú）角色的工（gōng）作（zuò）m6A在各种生（shēng）物（wù）学过程中的作用，m6A甲基化（huà）是否以及如何调节TKI选（xuǎn）择下的细胞（bāo）命运（yùn）决定（dìng）仍然未知。我（wǒ）们假设，暴露于TKI后，m6A甲基（jī）化的可逆性质使得（dé）携带m6A位点的一组（zǔ）增殖（zhí）/抗凋亡癌基（jī）因上调，从而帮助细胞亚群（qún）逃避TKI介导（dǎo）的杀伤。为（wéi）了测试这一点（diǎn），我们模拟并表征了（le）不同白血病模（mó）型中的TKI抗性，并直接在白血病细胞的（de）转录组中定位（wèi）m6A。我们的研（yán）究（jiū）结果表明，内在（zài）和诱导型FTO-m6A轴作为表（biǎo）征（zhēng）白血（xuè）病细胞（bāo）异质（zhì）性的新标（biāo）记，以及白血（xuè）病细胞产生TKI抗性表型的广泛防御机制（zhì）。我们的发现确定了针对FTO-m6A轴预防/根除获得性TKI耐药性的可行性。
研（yán）究（jiū）人（rén）员的研究结果显示在酪（lào）氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗期间（jiān）开发抗性表型取决（jué）于白血病（bìng）细胞中FTO过表达导致（zhì）的m6A减少。这种失调的FTO-m6A轴预先存（cún）在于幼稚细胞群中，这（zhè）些细胞群具有遗传同质性，并且（qiě）响应TKI处（chù）理是可（kě）诱导/可逆的。具有（yǒu）mRNAm6A低甲基化和FTO上（shàng）调（diào）的细（xì）胞在小鼠中表现出更高的TKI耐受性和更高的生（shēng）长速率（lǜ）。通过FTO失活的m6A甲基化的（de）遗传（chuán）或（huò）药理学恢复使得对TKI敏感的抗性细胞。
从（cóng）机制上讲（jiǎng），FTO依赖性m6A去甲基化增强了（le）携带（dài）m6A的增殖/存活转录物（wù）的（de）mRNA稳定性，并随（suí）后导（dǎo）致蛋白质合成增加。我们（men）的研究结（jié）果（guǒ）确（què）定了m6A甲（jiǎ）基（jī）化在调节（jiē）细胞命运决定中的（de）新功能，并证明动态m6A甲基化（huà）组是可（kě）逆TKI耐（nài）受状态的额外（wài）表观遗传（chuán）驱动因子（zǐ），为癌症中的（de）耐药性提（tí）供了机制典型范例（lì）。
3Cell:m6A可以（yǐ）控制哺乳动物的皮质神经元的（de）发生
由Mett13 / Mett14甲（jiǎ）基转移酶复合物催化产生的N6-甲基腺苷（m6A）是最普遍的mRNA内部（bù）修饰。 m6A是否调节哺乳动（dòng）物的（de）大脑发育是未知的（de）。在这（zhè）里，我（wǒ）们显示胚胎小鼠脑中Mettl14敲（qiāo）除下，m6A缺（quē）失，延（yán）长（zhǎng）了神经胶（jiāo）质细胞的细胞周期，并（bìng）将皮质神经发（fā）生延伸（shēn）到出生后阶段；通过Mettl3敲除，也得到了类似的（de）现象。胚胎（tāi）小鼠（shǔ）皮层（céng）的m6A测序显示，m6A主要富集（jí）在转录因子，神经发生，细胞周期和神经元分化的mRNA中，m6A标记促进其衰老（lǎo）。进一步的（de）分析发现（xiàn）皮质（zhì）神经干细胞中（zhōng）以前未被（bèi）认可的转录模式中，m6A信号也调节前脑组织中的人皮（pí）质神经发生。小（xiǎo）鼠与（yǔ）人类皮质神（shén）经（jīng）发（fā）生之间的m6A-mRNA全基因组的比较，揭示了（le）人（rén）特（tè）异（yì）性m6A标（biāo）记的转（zhuǎn）录（lù）本与脑（nǎo）障碍风险基因相关。
亮点
m 6 A缺失，导致皮质（zhì）神经原始细胞的细胞周期延（yán）长；
经过（guò）比较小鼠（shǔ）及（jí）人类的m 6 A图（tú）谱，呈现（xiàn）出保守及独特（tè）性；
m 6 A促进标记的神经发生相（xiàng）关的转录本被延（yán）迟降（jiàng）解；
转录（lù）本（běn）的提前印记对（duì）于神经元的发生是必需的。
4Molecular Cell :FTO在细胞核和细（xì）胞（bāo）质（zhì）中（zhōng）介（jiè）导的差异m6A，m6Am和m1A去（qù）甲基化
已经（jīng）提出脂（zhī）肪量和肥胖相关蛋白（FTO）通过全基（jī）因组（zǔ）关联研究（GWAS）与人类肥（féi）胖相关（guān）联。已显示FTO的（de）遗传变（biàn）异与（yǔ）食物摄入增加有关，而（ér）FTO中的功能丧失突变导（dǎo）致严重的生长迟缓和CNS缺陷。
由于这些有趣的表型，已经广泛致力于鉴定底物和理解FTO的（de）生物学功能。FTO被鉴定为第一种RNA去甲基化酶，其在体外和细（xì）胞中（zhōng）催化mRNA中N6-甲基腺苷（gān）（m6A）甲基化（huà）的（de）逆转。 m6A是（shì）哺乳动物mRNA中最丰富的内部修饰。已知m6Am的m6A部分是FTO的（de）体外底物，最近的研（yán）究（jiū）表明m6Am通（tōng）过阻止DCP2介导的脱帽和microRNA介（jiè）导的mRNA降解来稳定mRNA。然（rán）而（ér），FTO去（qù）除（chú）m6Am的功能相关性尚未得到充分探（tàn）索。
在该项（xiàng）研究组中，何川（chuān）研（yán）究组证实FTO可以从（cóng）纯化的多腺苷酸化RNA中有效地（dì）去甲基化m6A和m6Am。何川研究组发现细胞核和细（xì）胞质中的FTO定位在细（xì）胞类型（xíng）之（zhī）间变（biàn）化，并且FTO在细胞（bāo）核和细胞质中（zhōng）具有不同的底物库。何川研究组进一步鉴（jiàn）定（dìng）了FTO的其他RNA底物，包（bāo）括tRNA中的N1-甲基腺苷（m1A），U6 RNA中（zhōng）的m6A，以及（jí）小核RNA（snRNA）中的内部和帽m6Am。该研（yán）究提供了迄今为止FTO介（jiè）导的RNA去甲（jiǎ）基化的最全面（miàn）的景观。它揭示了由FTO介导的核与（yǔ）细胞质去甲基化所（suǒ）赋予的先前未（wèi）被认（rèn）可的空间调节，其对靶RNA发挥不（bú）同的作用。
5Nature cell biology:m6A mRNA甲基化是子宫内（nèi）膜癌的（de）致癌机制
N6-甲基腺苷（m6A）是人类（lèi）最普遍的（de）信使RNA修饰形式（shì）。这种修改是可逆的，其生（shēng）物学效（xiào）应主（zhǔ）要是通（tōng）过“写入”、“橡皮”和“读取”蛋（dàn）白来介导的。所（suǒ）谓的“写入”复（fù）合物，核心部分为METTL3–METTL14 m6A甲基转移酶，还包括其他（tā）调控因子亚单元（yuán），作用（yòng）是催化m6mRNA甲（jiǎ）基化。至少有两种橡皮擦酶FTO和（hé）ALKBH 5介（jiè）导了甲基化的逆反应。m6甲基化的转录被读取器蛋白质锁识（shí）别，该蛋白（bái）可以调节mRNA前处理、翻译（yì）和退化。在哺（bǔ）乳动物中（zhōng），m6A依赖的mRNA调节是必不可少（shǎo）的。m6A甲基（jī）化的缺（quē）陷影响很（hěn）多的生物过（guò）程。特别（bié）的是，m6A mRNA甲基（jī）化通过（guò）影响细胞分化过程中mRNA的转换而调节干细胞的自我更新（xīn）和（hé）分化，并（bìng）在胚胎发育过程中对（duì）转录（lù）组（zǔ）的转换起重要作用。与这些（xiē）作用一（yī）致，m6A mRNA甲基（jī）化是一种影响多种癌症（zhèng）发生和（hé）发展的途径。
m6mRNA甲基化对干细胞和癌细（xì）胞生（shēng）长和增殖有（yǒu）着（zhe）重要影响。不过，m6A甲基化如何（hé）影响细（xì）胞生长，哪些基础途（tú）径和机制介（jiè）导这些（xiē）变化（huà）仍未（wèi）完全（quán）阐（chǎn）明（míng）。本（běn）文研究（jiū）子宫内膜癌中的这（zhè）个问题，其中测序研（yán）究发现了m6A甲基转移酶（méi）亚基METTL 14的频繁突变。研（yán）究人员发（fā）现（xiàn）与对应的正常子宫内膜相比，约有（yǒu）70%的子（zǐ）宫内膜肿瘤（liú）细胞中m6A甲基化有（yǒu）减少的趋势。这（zhè）些减少（shǎo）的（de）m6A甲基化可能是由（yóu）METTL 14的突变或降低METTL 3甲基转移酶的表达。通过METTL 14突变（biàn）或METTL 3下（xià）调，降低m6A mRNA在子宫内膜癌细胞中（zhōng）的水平，可促进体（tǐ）外和活体细（xì）胞增殖和致瘤性。子（zǐ）宫内膜（mó）癌患者肿瘤和细胞系（xì）的m6A -seq特征显示m6A mRNA甲（jiǎ）基化可以通过改变影响AKT信（xìn）号通路的关键酶的表达来促进细胞增（zēng）殖。抑制AKT活化（huà）可以逆（nì）转m6A甲基（jī）化减少引起的增殖（zhí）增加。这些结果共同表明了m6A mRNA甲基化（huà）为子宫（gōng）内膜癌的致癌机制，m6A甲基化可以作为AKT信号调节因子。
正常子（zǐ）宫内膜（左）和子（zǐ）宫内膜癌（右（yòu））
这些发现可能适（shì）用于子宫内膜癌以（yǐ）外由AKT信号（hào）增强所导致的其他癌症。其（qí）他类型（xíng）可以通过AKT激活的肿（zhǒng）瘤可以利用异常（cháng）的RNA甲基化（huà）来获（huò）得生存（cún）和生长优势。事实上，也（yě）有其他（tā）研究观察（chá）到干细胞（bāo）和癌（ái）细胞的增（zēng）殖随（suí）着（zhe）m6A甲基化（huà）的减少而（ér）增加。当这篇（piān）论文被（bèi）审查时，据报道，m6A甲基化（huà）会（huì）影响AML中AKT的活（huó）性，以（yǐ）及肾细胞癌（ái）30T细（xì）胞分化。虽然本（běn）文的（de）结果表明m6A甲基化促进子（zǐ）宫内膜肿瘤发生，其他癌症也与METTL 3高表达和m6A甲基（jī）化增（zēng）加有（yǒu）关，也可能（néng）涉及不同的机制（zhì）。然而，我（wǒ）们的结果表（biǎo）明，通过m6A甲（jiǎ）基化调（diào）节AKT的活性，可（kě）能是一种影响一系（xì）列其他生（shēng）物过程（chéng）的一（yī）般生长控（kòng）制（zhì）机制（zhì），这将是未来（lái）探索的一个新（xīn）方向。
6Molecular Cell:Zc3h13调节核（hé）RNA m6A甲（jiǎ）基化和小（xiǎo）鼠胚胎干细胞（bāo）自我更新
基因表（biǎo）达调控是生命活动（dòng）的核心事（shì）件之一。RNA化学修（xiū）饰是基（jī）因表达（dá）调控的重要手段。RNA m6A修饰广泛存（cún）在于病毒（dú）、细菌、单细胞生物（wù）和酵母等（děng）多个物种中，是真核生物mRNA上发生（shēng）最为广泛（fàn）的内部化学修饰。
Zc3h13与WTAP，Virilizer和Hakai互作
RNA m6A修饰参与调节mRNA稳定性、剪接加（jiā）工、转运（yùn）以及翻译等一系列mRNA加工代谢过程，对mRNA的（de）命运决（jué）定发（fā）挥重要作用。越来越多（duō）的科学证据显示mRNA m6A修饰在细胞分化、生物个体发育及癌症疾病发生等（děng）一系列生命过程（chéng）中具有重（chóng）要作用，成为（wéi）近年来表观转录组学的研究热点之（zhī）一（yī）。
Zc3h13调节mESCs中（zhōng）的mRNA m6A
哺乳动物细胞中约（yuē）25%的（de）mRNA有（yǒu）m6A修饰，围绕该修（xiū）饰的甲基转（zhuǎn）移（yí）酶复合物（wù）、去甲基转移酶和识（shí）别蛋白的研究较多，但是参与该修饰的调控（kòng）蛋（dàn）白以及该修（xiū）饰的（de）位点特异性调控机制依然（rán）不完全清楚。在该论文中，研究者报道了Zc3h13是一个调控RNA m6A修（xiū）饰的新成员。研究发（fā）现，在小鼠胚胎干细（xì）胞中抑制Zc3h13表达导致mRNA m6A水平显著降低，且这些下降的m6A主要发生在mRNA的3’端非编码（mǎ）区域。
Zc3h13控制（zhì）WTAP，Virilizer和Hakai的（de）核定位
此前（qián），有报道显示Zc3h13存在于（yú）一个进化上保守（shǒu）的复合物Zc3h13-WTAP-Virilizer-Hakai之中。研究（jiū）者（zhě）在探讨Zc3h13对m6A调控的分子机制研究（jiū）中发现Zc3h13对m6A的调节（jiē）是（shì）通过（guò）控制复合物成员WTAP/Virilizer/Hakai的（de）细胞定（dìng）位而发生作用的。抑制Zc3h13表（biǎo）达导致（zhì）复合物成员（yuán）WTAP、Virilizer及Hakai蛋白发生由细胞核向细胞质的转移，同时伴随甲基转移酶Mettl3和Mettl14蛋白核（hé）内组分的减（jiǎn）少，从而抑制（zhì）m6A的（de）形成。
Zc3h13丧失损害mESC自我更新
有意（yì）思的是，在细胞中敲低WTAP、Virilizer和Hakai，Zc3h13的核内定位并不受（shòu）影响，这提示了Zc3h13在该复（fù）合物的细胞定位（wèi）中具有独特的作用；同时，也为揭示m6A 修饰的特异调控机制提供了（le）线索。此外，研究者还发（fā）现敲低Zc3h13会损害小（xiǎo）鼠胚胎干细胞的自（zì）我更新潜能（néng）并（bìng）促进细胞的（de）分（fèn）化（huà），为m6A途径调节小鼠胚胎干细胞的多潜（qián）能性（xìng）提供了进（jìn）一步的证据和线索。
文章模型
复（fù）旦（dàn）大学刁（diāo）建波（bō）副研究员、施扬教授、石雨江（jiāng）教授和芝加哥大学何川（chuān）教授（shòu）为论文的共同通讯作者。复旦大（dà）学生物医学研究院博士研究（jiū）生温菁、吕瑞途和博士后马红辉为（wéi）论文的（de）共同第一作者。
7Cell Research:5-羟（qiǎng）甲基胞嘧（mì）啶在循环无细胞DNA中的特征是人（rén）类癌症的诊（zhěn）断生（shēng）物标志物
DNA修饰（shì）如5-甲基（jī）胞嘧（mì）啶（5mC）和5-羟甲基（jī）胞嘧啶（5hmC）是已（yǐ）知影响哺乳动物基因表达的表观遗传学标记。鉴于它们在人（rén）类基（jī）因组中（zhōng）的广泛（fàn）分布特（tè）性，与（yǔ）基因表达密切（qiē）相关和高度的化学稳（wěn）定性（xìng），这些（xiē）DNA表观遗传标（biāo）记可以（yǐ）作为癌症诊断（duàn）的理想生物标志物。利用（yòng）高度敏感（gǎn）和选择（zé）性的化学标记技术，何川等人在这里收集了最近诊断患有结直肠癌，胃癌，胰（yí）腺癌，肝（gān）癌或甲（jiǎ）状（zhuàng）腺癌的患者和来自90个健（jiàn）康个体的正常组织（zhī）样品，进行对循环无（wú）细胞（bāo）DNA（cfDNA）5hmC分析。
去甲（jiǎ）基化过程
发（fā）现5hmC主要分布在转录活性区域（yù），与开放的染色质和活性组蛋（dàn）白修（xiū）饰相一致。在cfDNA中鉴定出（chū）可靠的癌症相关的5hmC标签，这是特定（dìng）癌（ái）症类型（xíng）的特征。基于5hmC的（de）循环（huán）cfDNA生物（wù）标志物对结肠直（zhí）肠癌和胃（wèi）癌具有高度预测（cè）性，优于常（cháng）规生物标（biāo）志（zhì）物，与来自（zì）组（zǔ）织活检的5hmC生（shēng）物标志物相当。因此，这种新的策略可以导致从血液（yè）样（yàng）本的分析中发展有效的（de），微创的癌（ái）症诊（zhěn）断和预后方法。
癌（ái）细胞（bāo）释（shì）放DNA到血液
胞嘧啶甲（jiǎ）基化（形成5-甲（jiǎ）基胞嘧（mì）啶，5mC）是（shì）影响基（jī）因表达（dá）的（de）公认的（de）表观遗传学修（xiū）饰【1,2】。 DNA的5mC重构在（zài）哺乳动物（wù）发育和细胞（bāo）分化以及癌症发生，进展和治疗反应过程中广泛使用【3,4】。哺乳动物基因组中的活性（xìng）去甲基化是由（yóu）将5mC修饰氧化为5-羟甲基胞嘧啶（5hmC）【5,6】，以及进一步转化为5-甲酰基（jī）胞嘧啶（5fC）和（hé）5-羧基（jī）胞（bāo）嘧啶（5caC）的TET家（jiā）族的双加氧酶完成【7,8,9】。 “中间”5hmC不仅标志着活（huó）跃的（de）去（qù）甲基化（huà），而且还是一个相对稳定的（de）DNA标记，具有不同的（de）表观遗（yí）传（chuán）角色【2,10-15】。 5hmC在（zài）各种哺乳动物（wù）细胞和组织中最近的全基因（yīn）组测序图谱支持其作（zuò）为基因表达（dá）的标（biāo）记的作用（yòng）【16-21】;它在增（zēng）强子，gene body和启动子富集，5hmC的变化与基因表达水平的（de）变化相关【22,23】。
高通（tōng）量（liàng）测序
来自循环血液（yè）中不同（tóng）组织的无细胞DNA（cfDNA）的发现对临床（chuáng）具有革命性的潜在应用【24】。基于（yú）液体活（huó）检（jiǎn）的（de）生物标志物和检测（cè）工具与现有的诊（zhěn）断和预后方法相比（bǐ）具（jù）有显著（zhe）的优势，包括微创。因此，他们具有成本效（xiào）益的潜力，可以促进更高的患（huàn）者依从性和临床（chuáng）便利性，从而实现动态监测【25】。
人类癌症（zhèng）的（de）cfDNA中，检测5hmC的生物标志（zhì）物
肿（zhǒng）瘤相关的cfDNA体细胞突变已经显示（shì）与肿瘤组织共享，尽管（guǎn）低的突（tū）变频率和缺乏来源组织的信息阻（zǔ）碍了检测的（de）敏感性。 5mC和5hmC来自液体活组织检查的cfDNA可以作为平（píng）行或更（gèng）有（yǒu）价值的（de）生物标志物（wù），用（yòng）于人类疾病的非侵入性诊断和预后，因为它们概括了（le）相关细胞（bāo）状态（tài）中的基（jī）因表（biǎo）达变化。如（rú）果可以灵（líng）敏地检测这些（xiē）胞嘧啶修饰模式，则可以鉴定疾病特异性生物（wù）标志物，用于早期的肿瘤检测，诊断（duàn）和（hé）预后（hòu）。
5hmC在癌细胞的（de）差异化富集
高通量测序是检测全基因组胞嘧啶修饰模式的（de）理想平台。全基因组亚硫酸氢盐测序或替代（dài）方（fāng）法已应（yīng）用于生物（wù）标志（zhì）物（wù）研究【26-28】。组织和癌症特异性甲（jiǎ）基（jī）化位点在跟踪（zōng）来自循环血的（de）来源组织中，表现出有希望的潜力。然而，5mC主要作为人类（lèi）基因组中高背景（jǐng）水平的（de）抑（yì）制性标记，并且其用亚（yà）硫酸氢盐（yán）处理的测序（xù）一直受到广泛的DNA降解。利用羟（qiǎng）甲基的存在，选择性化学标（biāo）记可应用于使用低（dī）水平的（de）DNA以高（gāo）灵敏度检测5hmC。在这里，何川等研究组建立了5hmC临床诊断技术，用（yòng）于cfDNA 5hmC分析（xī）。显（xiǎn）示显示cfDNA的5hmC差异（yì）富集，是实体瘤的优秀标记。
胰腺癌5hmC分布状况（kuàng）
癌症cfDNA的动态（tài）在很大程（chéng）度（dù）上还不清楚。在简（jiǎn）化的模（mó）型情况下，肿瘤组织（zhī）的gDNA被释放到（dào）血（xuè）浆中并且经历降（jiàng）解，达到与来自正常健康组织的（de）背景cfDNA类似的平衡。基因座特异性5hmC修饰似乎是5hmC水平的（de）主要决定因素（sù），具有组织特异性，然后癌症状态（tài）增（zēng）加额外的变化层。这（zhè）些组织，以（yǐ）及在较（jiào）小的程度上肿（zhǒng）瘤组织释（shì）放的（de）DNA中的癌（ái）症特异（yì）性（xìng）信号，略（luè）微改变背景血浆（jiāng）cfDNA的5hmC修饰谱。从肿瘤组织中释放的cfDNA越多（duō），转移（yí）越（yuè）大，给区分肿瘤来源的生（shēng）物（wù）学和（hé）临床变化提（tí）供了更（gèng）大的能力。因（yīn）此，整合来自（zì）不同（tóng）组织（zhī）类型的gDNA的5hmC概况，以实现对癌症生物（wù）标志物的疾病特异（yì）性的未来评估，将是至关重要的。
胃（wèi）癌中5hmC分布（bù）状况
此外，实体瘤由癌干细胞和癌细胞组（zǔ）成（chéng），在由白细胞，间充质细胞和细胞（bāo）外基质构（gòu）成（chéng）的微环境中（zhōng）。肿瘤进展启（qǐ）动（dòng）了以缺氧和血管（guǎn）形（xíng）成为（wéi）特征的局部环境（jìng）的变化梯度（dù）。在（zài）生长的肿瘤及其周围的细胞（bāo）内，可能存（cún）在广（guǎng）泛的变异性，使得某些类型的细胞倾向于凋亡并将DNA释（shì）放（fàng）到循环中。
血浆cfDNA中观察到癌症相关5hmC变（biàn）化的起源
何川（chuān）等（děng）研究组预计在血（xuè）浆cfDNA中观察到（dào）的5hmC的（de）癌症相关变化是由肿瘤组织内或周围的不同组细胞贡（gòng）献的。肿瘤相关组织的单细胞或细胞类型特异性5hmC分析和使用（yòng）适当（dāng）的细胞类（lèi）型标（biāo）记（jì）物，将揭示这些修饰的细胞特异性的（de）程度和分布，并进一步阐明有助于在血浆cfDNA中观察到癌（ái）症（zhèng）相关的（de）5hmC变化。这是这个学科（kē）所（suǒ）要达到的意图，同时也是（shì）未来的发展方向。
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